Дозирование

Дозирование — это критическая технологическая операция фармпроизводства, определяющая качество, безопасность и терапевтическую эффективность готовой лекарственной формы. Под дозированием понимают количественное измерение массы или объёма вещества с заданной точностью и его передачу в технологический процесс — на стадии смешивания, таблетирования, гранулирования, наполнения капсул, приготовления растворов или наполнения первичной упаковки.

Различают два основных типа дозирования:

• Весовое (гравиметрическое) — доза определяется по массе. Применяется для сыпучих материалов (порошки, грануляты, пеллеты) и жидких сред при помощи весовых дозаторов или тензодатчиков в составе реакторов приготовления растворов. Метод является предпочтительным для активных субстанций, дозируемых в малых количествах, и соответствует требованиям Государственной фармакопеи РФ.
• Объёмное (волюметрическое) — доза определяется по занимаемому объёму. Широко применяется на капсулонаполняющих машинах, таблеточных прессах и в фасовочных линиях. Валидация объёмного дозирования требует периодической перекрёстной проверки по массе согласно СОП предприятия с учётом насыпной плотности и текучести порошковой массы.

На российских предприятиях требования к дозированию регламентированы Приказом Минпромторга № 916, ГОСТ Р 52249 (правила GMP) и ОФС «Однородность дозирования» Государственной фармакопеи РФ XV издания.

Процесс дозирования в условиях чистых помещений строится как замкнутая последовательность операций, минимизирующих перекрёстную контаминацию и отклонения от номинала дозы:

• Подготовка компонентов и зоны дозирования. Сырьё со склада поступает через передаточный шлюз в зону отвешивания класса чистоты D или C (по классификации GMP). Отвешивание ведут на калиброванных весах в соответствии с маршрутной картой серии. Остатки сырья идентифицируются и возвращаются на склад с оформлением акта возврата.
• Непосредственное дозирование (отвешивание/отмеривание). Оператор или автоматическая система выполняет набор дозы с точностью, указанной в промышленном регламенте. Для субстанций с высокой фармакологической активностью применяют изоляторные технологии или системы замкнутого взвешивания.
• Передача дозированных компонентов. Взвешенное сырьё в маркированных контейнерах из нержавеющей стали AISI 304/316L передаётся на стадию загрузки в реактор, смеситель, гранулятор или бункер капсулонаполняющей машины. При необходимости используют пневмотранспорт или вакуумную загрузку в закрытом контуре.
• Аналитический контроль. От каждой серии отбираются пробы для проверки однородности дозирования. Критерий приёмочного контроля для твёрдых лекарственных форм — содержание действующего вещества в каждой из 10 испытуемых единиц должно находиться в пределах, установленных ОФС.

Российские правила надлежащей производственной практики (Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 № 916) относят дозирование к критическим стадиям, подлежащим обязательной валидации. Ключевые требования включают:

• Калибровка и поверка весоизмерительного оборудования в составе метрологического обеспечения (Приказ Минпромторга № 1815). Периодичность устанавливается программой мониторинга средств измерений.
• Дозирование АФС в выделенных зонах при однонаправленном потоке воздуха или в изоляторах с отрицательным давлением для предотвращения перекрёстной контаминации (раздел 3 ГОСТ Р 52249-2009).
• 100 % контроль массы нетто и маркировки контейнеров с дозированными компонентами. Любая несоответствующая упаковка выводится в карантинную зону до расследования причин отклонений.
• Валидация процесса — обязательный этап перед запуском серийного производства. Комплекс испытаний включает IQ/OQ/PQ для весовых терминалов, систем объёмного дозирования и фасовочных автоматов. Критические параметры (скорость шнека, время наполнения, вибрация) документируются и защищаются от несанкционированного доступа.

На этапе инспектирования Росздравнадзор особое внимание уделяет процедурам управления рисками дозирования: анализу влияния насыпной плотности сырья, электростатики и гигроскопичности на точность работы автоматических дозаторов.

PharmSupport предлагает технологические решения, непосредственно реализующие или существенно влияющие на точность дозирования в производственных линиях российских фармзаводов:

• Капсулонаполняющие машины PILLMANN® — реализуют автоматическое объёмное дозирование порошков, гранул и мультиформ в твёрдые желатиновые капсулы. Точность дозирования ±3 % достигается системой толкателей и дозировочного диска с автоматическим контролем уровня продукта. Смотреть модели.
• Экструдеры FARMAX — на стадии влажного гранулирования дозирование увлажнителя и скорость подачи сырья определяют гранулометрический состав и насыпную плотность гранулята. Стабильность этих параметров критична для последующего точного дозирования на таблетировании или капсулонаполнении. Подобрать экструдер.
• Коатеры FARMAX® — при нанесении плёночной оболочки дозирование суспензии покрытия и скорость её распыления напрямую влияют на массу нанесённой оболочки, что является частью процесса дозирования в широком смысле при контроле массы готового таблеточного ядра с покрытием. Смотреть коатеры.

Инженеры PharmSupport осуществляют подбор дозирующего оборудования под технологический проект заказчика, включая этапы валидации и документирования в соответствии с российскими нормами.